كيف يساعدنا التطور على فهم السرطان والسيطرة عليه؟

نجحت الكائنات متعددة الخلايا في البقاء والتطور لأن التعاون الذي يحدث بين خلاياها أعطاها مميزات كثيرة مقارنة بالكائنات المنعزلون مثل البكتيريا وحيدة الخلية. مشاركة مصادر الغذاء سمحت للعديد من أشكال الحياة بالتحسن والنمو، وهي ميزة تجعل مقاومة المفترسين أسهل وأفضل، لأن العناصر الغذائية والإشارات الكيميائية تنتقل بسهولة لجميع أجزاء جسم الكائن الحي. تقسيم مهام العمل على أنواع مختلفة من الخلايا في جسم الكائن الحي سمحت للخلايا بالتخصص في مهام مختلفة وبناء أجزاء مفيدة في الجسم، كالمعدة والأرجل وغيرها من الأجزاء. العمل بروح الفريق الواحد سمح لهم بإمكانية الحفاظ على بيئة صحية خارج الخلية، وبالتالي يستطيعوا العيش لمدة أطول من غيرهم من الكائنات.

ولكن التعاون الدائم هو أمر غير مؤكد. في إطار الحياة متعددة الخلايا، يمكن لبعض الخلايا الدخيلة على الخلايا المتعاونة أن تزدهر. عن طريق استنزاف الموارد، يتكاثرون بسرعة أكبر من المتعاونين ويسيطرون على الجسم، ما لم تكن هناك آليات لفرض التعاون. يمكن أن تستفيد هذه الخلايا المخادعة من التجمع الخلوي التعاوني الذي تعيش فيه، وتتكاثر بشكل مفرط، وتحتكر العناصر الغذائية وتعطل التناغم الذي يجعل الكائنات متعددة الخلايا قابلة للإستمرار في المقام الأول. هذا الخداع الخلوي هو ما نعرفه “بالسرطان”.

تكسر الخلايا السرطانية قواعد الخلايا الطبيعية. فإنهم ينقسمون عندما لا ينبغي لهم ذلك، ولا يموتون عندما ينبغي عليهم ذلك، ويسرقون الخلايا الأخرى من الإمدادات الأساسية، ويتهربون من وظائفهم الخلوية.

بينما تكبح الخلايا المتعاونة النمو الزائد والتكاثر ، غالبًا ما تتهرب الخلايا السرطانية من إشارات تثبيط النمو. الخلايا المتعاونة لها حياة محدودة ، لكن الخلايا السرطانية تقاوم موت الخلايا وتختبئ من جهاز المناعة الذي عادة ما يدمرها. توزع الخلايا الطبيعية العناصر الغذائية والإشارات الكيميائية الضرورية للبقاء ، لكن الخلايا السرطانية تنمو أوعية دموية إضافية للاستيلاء على المزيد من الموارد لنفسها.

يوفر مفهوم التطور والتعاون للعلماء رؤى جديدة حول الطريقة التي يحدث بها السرطان – ولماذا لا يحدث. نادرًا ما تصاب الحيوانات العملاقة مثل الحوت والفيل بالسرطان على الرغم من وجود العديد من الخلايا التي يمكن أن تصاب. لماذا ا؟ قام عدد من الباحثين، بما في ذلك فريق في مركز أريزونا لتطور السرطان بجامعة ولاية أريزونا، بفحص جينومات هذه العمالقة ووجدوا أن لديهم العديد من نسخ الجينات التي تدمر الخلايا التي تتحول وتنتج بروتينات شاذة، وهي إشارة للسرطان. تمتلك الحيوانات أيضًا نسخًا إضافية من الجينات التي تؤدي إلى إصلاح الحمض النووي. هذه الجينات من الممكن أن نطلق عليها “شرطة التعاون”. واحد منهم ، يسمى TP53، تم تحديده على أنه مثبط للسرطان لدى البشر – ولكن على عكس الحيوانات العملاقة ، لدينا نسختان فقط من هذا الجين، وليس من المستغرب أننا أكثر عرضة للأورام الخبيثة. يحاول الباحثون الآن ترجمة تصرفات هذه الجينات إلى علاجات والبحث عن جينات مماثلة في جميع أنحاء شجرة الحياة. حتى أن أطباء الأورام بدأوا في استخدام المبادئ التطورية لتصميم العلاج الكيميائي الذي يحمي الخلايا الأقل عدوانية والأقل أنانية داخل الورم الناشئ، مما يقلل من خطر الإصابة بالسرطان.

اكتشف العلماء أن هذا الخداع الخلوي يظهر كظواهر سرطانية وشبيهة بالسرطان في العديد من الكائنات الحية المعقدة، من البشر إلى البطلينوس إلى الصبار. النباتات ، على سبيل المثال ، تظهر نتوءات شبيهة بالسرطان تسمى اللفائف. أحد الأمثلة اللافتة للنظر هو “الصبار المتوج”. يمكن أن يطور صبار الساجوارو طفرات في خلايا Meristem (ما يعادل الخلايا الجذعية في الحيوانات) على الأطراف النامية للنبات. غالبًا ما يتسبب الصبار المتوج في تعطيل الإزهار، مما يضعف التكاثر ويكون أكثر عرضة للإصابة بالأمراض والإصابات الاخرى.

أدرك العلماء أن العديد من هذه الانهيارات في التعاون الخلوي تحمل تشابهًا غريبًا مع “السمات المميزة للسرطان” ، وهو إطار وضعه علماء بيولوجيا السرطان لوصف الميول العامة للأورام الخبيثة. بالإضافة إلى أشياء مثل الانتشار الزائد، يعد غزو الأنسجة الأخرى إحدى السمات المميزة للسرطان، ويقترح النهج التطوري أن الغزو قد يكون نتيجة للخداع الخلوي الذي تقوم به الخلايا السرطانية. عندما تفرط الخلايا السرطانية في استخدام الموارد في بيئاتها المحلية – لإنتاج الإنزيمات التي تهضم الأنسجة المجاورة، غالبًا ما تدمر هذه العملية محيطها الخلوي الطبيعي. نحن نعلم من علم البيئة أن الكائنات الحية التي تستنفد الموارد في بيئاتها تتعرض لضغط أكبر لتطوير قدرتها على التحرك عبر “تطور التشتت” أو “dispersal evolution”.

تستجيب الخلايا السرطانية لنفس الضغط لتتحرك. لقد صنعت نموذجًا للسرطان أظهر أن المعدلات المرتفعة لاستهلاك الموارد الخلوية أدت إلى تطور الخلايا التي لديها ميل أكبر للحركة.. اقترح هذا النموذج استنتاجنا أن الإفراط في استخدام الموارد من قبل الخلايا السرطانية قد يكون أحد الضغوط التي تدفع السرطان للانتشار. حتى قبل حدوث غزو للأنسجة الأخرى، قد يدفع الإفراط في استخدام الموارد الخلايا السرطانية إلى تطوير قدرتها على التحرك داخل الورم نفسه.

لا يقتصر التعاون داخل الجسم متعدد الخلايا على منع الخلايا من النشاط المفرط. يتعلق الأمر أيضًا بخلايا أخرى تعمل على اكتشاف الأخطاء والقضاء عليها عند ظهورها. لقد طورت الأجسام طرقًا للقيام بذلك. على سبيل المثال ، لا يمكن للخلايا عادةً أن تتكاثر إلا “بإذن” من جيرانها، مما يؤدي إلى إطلاق إشارات النمو. وإذا انحرفت أي خلايا عن النص المناسب، فسيتم استهدافها للتدمير من قبل جيرانها من الخلايا أو جهاز المناعة.

تنجح الخلايا السرطانية أيضًا في خداع آليات الكشف عن هذه الأخطار عن طريق التلاعب في شفرتها الجينية. أحد آليات عملية الكشف عن أخطاء في الخلايا هو جين TP53 الكابح للسرطان. إه يقوم بتشفير بروتين يسمى p53 الذي يلعب دورًا رئيسيًا في العديد من جوانب التحكم الخلوي، من إيقاف دورة الخلية والبدء في إصلاح الحمض النووي إلى التسبب في موت الخلايا المبرمج (موت الخلية المتحكم فيه) إذا كانت الخلية تالفة للغاية. تشمل آليات الكشف جينات الأخرى لدينا، وهو BRCA ، وهو جين مهم لإصلاح الحمض النووي. عندما يتحور الجين BRCA -يحدث خطأ في تسلسله- ويصبح وغير قادر على أداء وظيفته الطبيعية، فإنه يزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض وسرطان البروستاتا.

تطورت الجينات في عائلة TP53 (يشمل البعض الآخر TP63 و TP73 ، وكلاهما يساعد في الحفاظ على سلامة الجينوم) في وقت مبكر جدًا في الكائنات متعددة الخلايا، حيث ظهرت أولاً في الكائنات البدائية مثل شقائق النعمان البحرية، وقدمت ما يكفي من مميزات للبقاء على قيد الحياة لاحقًا. هذه الجينات تنتشر على نطاق واسع عبر شجرة الحياة متعددة الخلايا. في عام 2019 ، أفادت آنا تريغوس من مركز بيتر ماك كالوم للسرطان في أستراليا وزملاؤها أن الطفرات الشائعة في السرطان تؤثر بشكل كبير على مسارات الإشارات الكيميائية التي تتضمن جينات مثل TP53. علاوة على ذلك ، وجدوا أن هناك فقدانًا في الاتصال بين هذه الآليات التنظيمية الجينية التي تطورت حتى قبل تطور الكائنات متعددة الخلايا وتلك التي تطورت للحفاظ على السلوكيات الخلوية الخادعة -مثل السرطان- تحت السيطرة أثناء الانتقال إلى تعددية الخلايا. اكتشف العلماء عمر الجينات باستخدام تقنية تسمى phylostratigraphy ، والتي تقارن سمات جينات الكائنات الحية الموجودة لتحديد سلف مشترك محتمل ، وفي النهاية تظهر أين ومتى ظهرت هذه الجينات في شجرة الحياة التطورية. ثم درسوا الجينات المحورة في الأورام من أكثر من 9000 مريض، ووجدوا أن الجينات التي تساعد في تنظيم التعاون متعدد الخلايا غالبًا ما تتعرض للتحور او التشوه(التي ظهرت مع تطور الكائنات متعددة الخلايا).

كيف تكتشف الجينات مثل TP53 الخلايا المخادعة؟ يبدو أنهم يعملون كمجمعين للمعلومات حول النشاط الخلوي. على سبيل المثال ، تتدفق الإشارات حول زيادة عدد الطفرات في الخلية أو زيادة إنتاج البروتينات الشاذة إلى هذه الجينات من مكان آخر في الخلية ومن أجزاء أخرى من الجينوم. تشير هذه الإشارات على الأرجح إلى أن الخلية لم تعد تتعاون بشكل صحيح مع الجسم متعدد الخلايا. وتحفز عمل TP53 والجينات المماثلة ، والتي يمكن أن توقف دورة تكاثر الخلايا وبدء إصلاح الحمض النووي. إذا كانت هذه الإجراءات غير كافية ، فإن الجينات تحفز الموت الخلوي لحماية الكائن الحي من التهديد المحتمل الذي قد تشكله الخلية.

نسختان من TP53 في البشر مأخوذة من آبائنا: واحدة من والدتنا ، وواحدة من أبينا. إذا تحوّرت إحدى نسخ TP53 نفسها ، فإن هذا يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان بشكل عام على مدى حياة الشخص. الأشخاص الذين يعانون من حالة نادرة تسمى متلازمة Li-Fraumeni يرثون نسخة واحدة فقط من TP53 ، مما يجعلهم أكثر عرضة للإصابة بالسرطان.

في المقابل ، تمتلك الأفيال 40 نسخة من TP53 – يطلق عليها EP53 – ويعتقد العديد من العلماء، أن هذا يفسر سبب ندرة إصابة الحيوانات العملاقة بالسرطان. كان غياب الورم الخبيث في باقي الحيوانات لغزًا قديمًا في علم الأورام يُعرف باسم مفارقة بيتو. في عام 1977، أشار ريتشارد بيتو ، عالم الأوبئة بجامعة أكسفورد ، وزملاؤه إلى أن الكائنات الحية الأكبر (والأطول عمراً) يجب أن تصاب بالسرطان أكثر من الكائنات الأصغر لأن الكائنات الأكبر تحتوي على خلايا أكثر ومن المنطقي أن يزيد ذلك من فرص حدوث طفرات خبيثة. . وأشار إلى أن مخاطر الإصابة بالسرطان وحجم الجسم غير مؤكدة. في دراسة نُشرت في عام 2017، وجدت مجموعة بحثية من جامعة آريزونا أن الأنواع الأكبر والأطول عمرا لها نفس معدلات الإصابة بالسرطان مثل الأنواع الأصغر والأقصر عمرا ؛ أشار تحليلنا المستمر إلى المزيد من الأمثلة على هذا النمط.

بالنسبة لنا، يشير هذا الاستنتاج إلى أن الكائنات الحية الكبيرة وطويلة العمر لديها آليات جيدة بشكل خاص لقمع الخلايا المخادعة، مثل تلك النسخ الإضافية من EP53. قارن علماء الوراثة التطورية جينومات الأفيال مع الجينومات المعاد بناؤها للعديد من الأنواع ذات الصلة – الماموث الصوفي ، على سبيل المثال – ووجدوا أنه مع زيادة حجم الحيوانات في هذه السلالة ، استمروا في إضافة المزيد من نسخ الجينات الشبيهة بـ TP53. يشير هذا التكرار المستمر إلى أن الجينات لعبت دورًا مهمًا في تطور حجم الجسم الكبير. ساعدت الأجسام الكبيرة الأفيال وأقاربها على النجاة من الحيوانات المفترسة ، كما ساعدت الجينات القاتلة للسرطان الأفيال على النجاة من الخلايا المخادعة في تلك الأجسام الكبيرة.

يبدو لنا أن هذا نمط (شيء يتكرر باستمرار). لقد تطورت أجسام كبيرة عدة مرات في تاريخ الحياة ، سواء على الأرض أو في البحر ، وتطورت معها جينات للتحقق من الخلايا الدخيلة. على سبيل المثال ، بين الحيتان ، المجموعة التصنيفية التي تضم الدلافين والحيتان ، يوجد تباين كبير في حجم الجسم. يبلغ حجم الحوت الأحدب حوالي أربعة أضعاف حجم حوت المنك الشائع ، ويمكن أن يكون حوت الأوركا أكبر 20 مرة من دلفين قاروري الأنف. وترتفع أعداد الجينات المخصصة للتحقق من سلامة وظائف الخلايا مع حجم الجسم في هذه المجموعة. وجد أعضاء من فرق بحثية ، الذين يبحثون عن كثب في جينومات الحيتان الحدباء ، مضاعفات في الجينات المشاركة في عملية موت الخلايا المبرمج ، عندما تدرك الخلايا أنها لم تعد قادرة على العمل بشكل صحيح وتقتل نفسها. لا تمتلك الحيتانيات الأصغر عددًا من نسخ هذه الجينات. في الحيتان الكبيرة ، عثرت مجموعتنا أيضًا على دليل على الانتقاء التطوري لعدد من الجينات المشاركة في قمع السرطان ، مثل جينات المتخصصة في التحقق من دورة الخلايا ، وجينات إشارات الخلايا والجينات المشاركة في أسباب انتشار السرطان. أحد هذه الجينات ، يُدعى PRDM2T ، ينظم التعبير عن النسخة الخاصة بالحيتان من TP53 ، والتي تُظهر مرة أخرى الدور المركزي لهذا التسلسل المعين للحمض النووي.

إن إيقاف الخلايا الدخيلة أو السرطانية ليس بالمهمة السهلة ، حيث يمكن للخلايا الخبيثة التي تتوقف عن التعاون مع الخلايا الطبيعية أن تبدأ في التعاون مع بعضها البعض. هذا يجعل الأمور أسوأ بالنسبة للخلايا السليمة. على سبيل المثال ، يمكن أن تنتج الخلايا السرطانية عوامل نمو لبعضها البعض. يمكنهم أيضًا المساعدة في حماية زملائهم الدخلاء عن طريق إنتاج جزيئات تساعد الخلايا الخبيثة على إخفاء نفسها ، مما يجعل من الصعب على الخلايا المناعية اكتشافها. تُظهر النماذج الحسابية لمجموعات الخلايا في الجسم أن هذا النوع من التعاون بين خلايا السرطان يمكن أن يتطور ويزداد احتمال حدوثه عندما تتفاعل الخلايا السرطانية مع استنساخها الجيني ، وهي أحداث تحدث غالبًا في الأورام. قد يؤدي هذا التعاون بين الخلايا السرطانية إلى قدرتهم على الانتشار بنجاح وغزو الأنسجة الأخرى. يمكن أن تتحرك الخلايا السرطانية كمجموعة ، باستخدام الإشارات الكهربائية والكيميائية ، وتشكل أحيانًا سلسلة طويلة من الخلايا التي تشق طريقها إلى أجزاء أخرى من الجسم. وجدت إحدى الدراسات أن مجموعات الخلايا السرطانية في مجرى الدم تزيد بنسبة 23 إلى 50 مرة في إحداث انتشار في اجزاء الجسم بنجاح مقارنة بالخلايا السرطانية الفردية في الدم.

في الحقيقة، الخلايا السرطانية المتعاونة هي كابوس بمعنى الكلمة، لكن فهم دور التعاون بين الخلايا يجعلنا نفكر في طرق جديدة لإيقاف الخلايا السرطانية، حتى عندما يتحدون معًا. قد يكون من الممكن ، على سبيل المثال ، تقوية أنظمة الكشف التي تمتلكها أجسامنا عن هذه الخلايا المخادعة. يعمل بعض أعضاء مراكز الأبحاث حاليًا على تطوير علاجات للسرطان باستخدام جينات الفيلة EP53 الوفيرة. في تجارب أنابيب الاختبار ، أظهروا بالفعل أن زرع EP53 في الجينوم يمكن أن يعيد وظائف p53 التالفة في الخلايا المأخوذة من ساركوما العظام البشرية والكلاب -نوع من السرطان. عززت إضافة EP53 الاستجابة المعتادة للموت المبرج للخلايا التي تساعد على حماية الجسم من الخلايا السرطانية. تعتبر العلاجات التي تسمى “حواجز نقاط تحقق للجهاز المناعي” مجالًا واعدًا آخر. تمنع هذه الأدوية قدرة الخلايا السرطانية على إرسال إشارات مضللة إلى الخلايا المناعية – وهي إشارات تخفي سلوك الانتشار المتصاعد – وقد أظهرت بعض النجاح في علاج السرطانات مثل الورم الميلاني.

لا يزال هناك نهج آخر ، يسمى العلاج التكيفي “Adaptive therapy” ، يحاول إضعاف مجموعات من الخلايا السرطانية عن طريق الحفاظ على الخلايا التي لم تصاب بعد. بدلًا من مهاجمة الورم بجرعات كبيرة من العلاج الكيميائي – الذي يدعم في النهاية تطور الخلايا التي تقاوم الأدوية ، تمامًا كما يؤدي رش المبيدات الحشرية باستمرار على المحاصيل إلى حشرات مقاومة للمبيدات – حاول علماء الأورام اتباع نهج أكثر تقييدًا. يستخدمون فقط ما يكفي من العلاج الكيميائي لإبقاء الورم صغيرًا. إن السماح للخلايا الحساسة للأدوية بالبقاء والتنافس على الموارد مع الخلايا المقاومة للأدوية يمكن أن يحافظ على انخفاض عدد الخلايا السرطانية. في التجارب السريرية المبكرة مع المرضى المصابين بسرطان البروستاتا الشديد ، أبقت هذه الطريقة الأورام تحت السيطرة لمدة 34 شهرًا على الأقل ، مقارنة بمتوسط ​​العلاج المعتاد الذي يبلغ حوالي 13 شهرًا. هذه الاختبارات مازالت جارية.

ولأن التعاون بين الخلايا السرطانية يبدو أنه استراتيجية مهمة فيما بينهم ، فقد اقترح العلماء منع الجزيئات التي تتواصل من خلالها هذه الخلايا السرطانية لأنهم يشيرون إلى بعضهم البعض للنمو أو تطوير أوعية دموية جديدة من أجل انتشار الأورام وبقائها. سيجعل هذا الأمر من الصعب على الخلايا السرطانية أن تعمل معًا. بالنظر إلى قدرة مجموعات الخلايا على الغزو والانتشار بشكل أكثر فعالية ، فإن التدخل في الجزيئات التي تستخدمها الخلايا السرطانية للالتصاق ببعضها البعض يمكن أن يكون اتجاهًا مستقبليًا آخر للعلاجات. المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من بعض هذه البروتينات اللزجة المسماة “بلاكوجلوبين” لديهم المزيد من النقائل ومعدلات بقاء أقل، مما يشير إلى أن البروتينات أهداف تستحق التحقيق.